|
|
|
 医药新闻
抗肿瘤药物精准治疗
|
作者：黄陂区人民医院 西药剂科 日期：2019/4/3 10:43:05 点击：3931 次 |
| |
据我国卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10万人。近年来我国每年新增肿瘤患者160—170万人，总数估计在600万人左右，肿瘤已经成为我国的第一死亡原因。肿瘤患者迫切期望提高有效治疗性，2007年我国医院肿瘤用药销售额累计约为158.7亿元人民币，同比上一年增长61.2%，大大高于其它医疗药品增长幅度。但抗肿瘤药物广泛应用的同时，给患者带来严重的问题，治疗的有效率不高、针对性不强、副反应较多、费用昂贵等。
基于药物基因组学临床检测的肿瘤个体化治疗为上述问题解决带来曙光，美国已公布的多个临床实验已证实，通过检测肿瘤患者肿瘤组织中的基因突变靶点及基因SNP分型、MRNA基因定量表达，为临床提供靶向及个体化化疗依据，能显著提高治疗有效率，降低药物毒副作用。2009年1月美国ASCO消化肿瘤会议总结：选择Kras野生基因型患者应用EGFR单抗，美国2008年节约了601亿美金，并把这一晚期患者生存期提高了11.5个月。会议达成了一项PJO决议，肠癌患者必须在靶向治疗前进行Kras基因检测。国际上的相关组织如美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国放射肿瘤学（ASTRO）和欧洲肿瘤学术机构ESMO，以及中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）等均积极提议在医院开展预测预报职能的肿瘤个体化治疗检测项目。
开展肿瘤诊疗个体化、靶向诊疗工作，开展预测预报职能的转化医学分子病理检测项目，把基础研究中某些经循证研究成熟的项目在规范化的医疗系统平台上进行转化应用，过渡到临床肿瘤的术前、术后、姑息、支持等各阶段的治疗方案应用，配合跟进临床路径进行检测。首先针对肿瘤病人的各种个体化/靶向治疗需求，用药前进行临床预测分析和治疗预后评估，根据个体化肿瘤临床方案和路径设计检测项目，深入NCCN癌症综合治疗规范内容体系内，规范检测结果，引导临床路径治疗方案，努力使不同个体基因特征的肿瘤病人治疗获益，减少毒作用，减少升白、止吐(泻)负担，提高无病生存期和延长生存预后；其次可使晚期癌症患者根据NCCN规范再次得到针对性的个体化/靶向治疗，提高生存质量，体现临终关怀和困难病例检测救助。更重要的方面是为不具备基因靶点病人节省费用和毒副作用，减少了患者经济、心理负担。国家卫生部于2007年6月4日发布了《卫生部临床检验项目目录》中规定了相关临床基因检测项目，其中涉及肿瘤个体化治疗及诊断的检测项目占了主要位置。在这里我们出于提高治疗效果，改善患者生活质量的考虑，肿瘤患者可以选择的基因检测有以下几种：
（1）靶向用药指导基因检测
靶向药物以毒副作用较小、疗效显著成为大多为肿瘤患者的首选，用以减轻患者的痛苦。但是靶向药物的价格昂贵，且由于患者的基因型不同，导致同一种药对于同一种肿瘤不同患者的使用效果不同，有的疗效显著有的却毫无作用。因此在使用靶向药物前通过靶向用药指导基因检测可避免由于盲目试药带来的经济损失及耽误治疗时间。
（2）化疗用药指导基因检测
当然，并不是每个患者都适用于靶向药物治疗，因此对于不能使用靶向药物的患者通常会采用化疗这一常规治疗手段。由于化疗会不可避免的给身体造成较大负担，并且对于化疗药物的用法与用量也是因人而异的：例如，不同人对药物的代谢能力不同，如果不进行用药指导基因检测基因解码，而长时间服用某种药物便会造成药物毒性积累，进而对身体造成伤害。
（3）放疗用药指导基因检测
对于某些恶性肿瘤患者，放疗也是一种常规的治疗手段。同样出于避免盲目试药及药物剂量的考虑，可以通过化疗用药指导基因检测帮助优化治疗方案，从而让治疗更加精准有效。
目前我院抗肿瘤药物开展的主要是伊立替康与氟尿嘧啶药物基因检测。伊利替康是一种喜树碱类似物，通过抑制拓扑异构酶I 而发挥强大的抗肿瘤作用，常用于结直肠癌和肺癌的治疗；伊利替康可引起剂量依赖性严重粒细胞减少和严重腹泻，发生4 度粒细胞减少和3度以上腹泻严重不良反应的比例约22%，约4.4%（55/1245）的病人死于严重药物毒性而非肿瘤本身，在临床上备受关注；伊利替康在体内经羧酸酯酶代谢生成SN-38（活性代谢产物），进而经UGT1A1解毒生成β-葡萄糖苷酸代谢产物SN-38G排出体外；UGT1A1基因启动子TATA-box区存在2bp的插入突变，由正常活性序列（TA）6TAA变为（TA）7TAA，形成UGT1A1*28，该突变导致酶活性大大降低，SN-38显著升高。CPT-11的药物遗传学方面的研究主要集中于由UGT1A1多态性引起SN38G变化，研究发现UGT1A1的表达是高度可变的，由此引起不同患者间SN-38糖化反应的速率相差最高达50倍。活性SN-38的主要清除途径是通过肝脏UGT1A1的糖基化作用转变为无活性的SN-38G，后者通过尿液、胆汁排出，作为CPT-11主要的剂量限制性毒性作用，腹泻、中性粒细胞减少均与SN-38水平增高有关。不同基因型患者的药代动力学不同，欧、亚洲相关研究共同表明UGT1A1*28 6/6基因型最有利于伊立替康的治疗，UGT1A1 *28/*28 （7/7） 与毒性增加相关，开展伊立替康药物基因检测可以为肿瘤患者提供更好的个体化治疗。
5-FU、替加氟和卡培他滨属于嘧啶类似物，常用于结直肠癌和前列腺 癌等的化疗；5-FU的主要活性代谢产物5-氟去氧尿嘧啶可与胸苷酸合成酶（TS）、叶酸辅因子结合形成稳定的三元复合物，抑制TS 正常活性，进而抑制DNA合成；5-FU不论单用还是联合化疗，有效率总是介于10%-50%之间。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是嘧啶类分解代谢的起始和限速酶，将5-FU还原为二氢氟尿嘧啶，再经过另外2种酶催化形成最终代谢产物经肾脏排出体外。DPD为一种含1025个氨基酸的蛋白，DPD活性缺乏可导致 5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减弱而合成增加，导致 5-FU 在血浆中浓度的升高，细胞毒性也相应增强，从而增加了消化系统、神经系统不良反应的发生。剪切位点突变DPYD IVS14+1G>A是最常见的导致5-FU 严重不良反应的基因突变，可以导致DPD失活，DPD基因突变导致酶活性严重降低，导致药物在体内蓄积，引起严重粘膜炎、粒细胞减少症、神经系统症状甚至死亡。肿瘤科室开展氟尿嘧啶药物基因检测可以更好地规避用药风险，减少药物中毒发生率，为肿瘤病人带去福音。
|
|
鄂公网安备 42011602000699号